Science 重磅！開山論文被錘造假 2 年，通訊作者終於承認了，全球 18 年研究白費？

昨日，Science 發佈重磅新聞：阿爾茲海默病發病機制領域的奠基性研究涉嫌圖像操縱。調查發佈後經歷了 2 年的脣槍舌戰，論文通訊作者終於承認論文包含篡改的圖像，同意撤稿。

根據 Retraction Watch 的數據，該研究已被引用近 2500 次，而目前撤稿前被引最高的紀錄，僅爲 1656 次——也就是說，一旦正式撤稿，這篇文章將強勢碾壓、榮登榜首，將成爲有史以來被引用次數最多的撤稿論文。[1]

超高引用量，意味着巨大的學術影響。這篇誕生於 2006  年的奠基性文章撤稿，18 年來的大量研究，豈不都跑偏了？

領域開山論文，作者功成名就

2023 年 7 月 22 日，Science 發佈一篇重磅調查報告，直指一項與阿爾茲海默病發病機制有關的重要研究涉嫌學術不端 [2]。

消息一出，學界瞬間炸開了鍋——要知道，這項研究在阿爾茲海默病領域澱粉樣蛋白方向，是早期的重磅研究，是早期認定其爲阿爾茲海默病「病因」的重要依據。

圖源：Science

阿爾茲海默病的病因，一度衆說紛紜。上世紀 80 年代，諸多假說都有自己的擁躉，「β 澱粉樣蛋白」一直最受關注。

1906 年，德國病理學家 Alois Alzheimer 在一名已故癡呆症患者的大腦中，發現大量斑塊和其他蛋白質沉澱物。1984 年，Glenner 等人完成了這些蛋白的分離和測序工作，並將其命名爲 β 澱粉樣蛋白（Aβ）。

科學家們據此把 β 澱粉樣蛋白和阿爾茲海默病關聯起來，並迫不及待開始開發藥物。但數以百計靶向臨牀療法前仆後繼，幾乎沒有讓人們看到一絲希望。「β 澱粉樣蛋白假說」便開始受到質疑——直到 2006 年，一篇文章橫空出世。

被質疑造假的論文，Nature 的編輯對其數據的真實性表示了擔憂 圖源：Nature

一作 Sylvain Lesné 也隨着這篇論文的發表一戰成名。論文通訊作者是明尼蘇達大學知名神經科學家 Karen Ashe，至今很受歡迎的阿爾茲海默病模型鼠就是她建立的，能夠大量產生人類 Aβ，還能表現出類似癡呆的症狀。

Sylvain Lesné 和 Karen Ashe 圖源：Science

這篇論文發現了一種可以溶解在體液中的 Aβ 亞型：Aβ*56，當人們將 Aβ*56 分離出來、注射給幼鼠，它們回憶簡單的、學過的信息的能力，就發生斷崖式的下降。

這一發現無疑是一劑強心針——Nature 社論把 Aβ*56 稱作阿爾茲海默病的「頭號嫌疑人」；Ashe 也在個人網站上表示 Aβ*56 是「在阿爾茲海默病研究領域，在腦組織中發現的第一種被證明會導致記憶障礙的物質」。

在論文發表後不到 2 周，通訊作者就獲得了久負盛名的神經科學波坦金獎。一作也一路升遷，成爲了明尼蘇達大學神經科學研究生項目的領導者。

巧合的是，那年正是阿爾茲海默病被發現的 100 週年，一切都像是被安排好的一樣。

2500 次，將刷新被引最高的撤稿論文紀錄

命運般的巧合，奠基性的研究，Aβ*56 很有明星相，但並非所有人都對此深信不疑。

美國肯塔基大學阿爾茲海默病專家 Donna Wilcock 認爲，這種 Aβ 寡聚體十分不穩定，純化出 Aβ*56 十分困難。不少實驗室也嘗試在人體中尋找 Aβ*56，但大都失敗了。

「β 澱粉樣蛋白假說」的主要支持者，哈佛大學的  Dennis Selkoe 教授也同樣折戟：並沒有在人體中找到過 Aβ*56。

反覆的失敗讓一些科學家盯上了這篇 Nature 論文，和作者發表的其他研究結果。美國範德堡大學的神經學家 Matthew Schrag 經歷數月調查竟發現，包括這篇 Nature 文章在內，涉及 Aβ*56 的論文中都存在可能有問題的圖像，數量高達 10 篇！

圖像顯示了切割痕跡，一些條帶異常相似 圖源：資料 2

當 Schrag 把這批證據遞交給了期刊和 NIH，Science 隨即邀請了圖像分析的專業人員和頂尖的研究人員一起審查。6 個月後 Science 宣佈：在 Lesné 以往發表論文中，有 70 多張圖片都可能存在問題。

而最主要的這篇 Nature 論文，迄今爲止被引次數已達 2500 次——目前撤稿前被引最高的紀錄，僅爲 1656 次。

目前撤稿前被引次數最高排名 圖源：Retraction Watch

儘管論文是否存在造假仍需要明尼蘇達大學和有關部門審查，但作者的學術信譽，顯然已經崩塌。

大咖的人設崩塌可以當熱鬧看，但如果數百種新藥的坎坷研發路真的與它有關，就真的有點笑不出來了。

新藥「死亡之谷」，是否有它的責任？

Science 報告指出，美國國立衛生研究院（NIH）對涉及澱粉樣蛋白的項目花費約 16 億美元（約合 108.14 億人民幣），約佔阿爾茲海默病項目總資金的一半。

諾貝爾獎得主、美國斯坦福大學神經科學家 Thomas Südhof 表示：「因爲研究者把它作爲自己實驗的起點，這一造假風波最直接、最明顯的後果，是浪費了 NIH 的資金、帶偏了該領域的研究思路。」[1]

2021 年 6 月 7 日，美國 FDA 加速批准了首款新藥，但FDA 的外部專家顧問委員會壓倒性反對批准該藥上市，讓人質疑的、從未使用過的「替代終點」，就是「中樞神經系統 Aβ 負擔減少」。

當時 FDA 諮詢委員會成員在 NEJM 撰文稱，「並沒有提供實質性證據能表明 β-澱粉樣蛋白降低意味着臨牀獲益」[3]。即便去年 6 月 FDA 終於「完全批准」了一款療法，但評審小組仍補充，獲批之後「需要更多研究來驗證臨牀意義」。

目前，美國醫保將阿爾茲海默病新藥的醫保覆蓋限制在院內臨牀試驗 [4]。研發也艱難異常，美國製藥行業協會統計的 20 年研發成功率僅 2.7%，許多人稱之爲「死亡之谷」[5]。

那麼，這死亡之谷，是否和開山之作的造假有關？

Science 在報道中指出，雖然造假已經實錘，一些人認爲論文有假結論就應該推翻，但另一些人則認爲，澱粉樣蛋白作爲病因，這個結論還是真的。

世界都毀滅了還剩通訊作者的嘴，Ashe 也是這麼爲自己「舌戰羣儒」的。

她說：「圖片操縱並沒有改變實驗的結論。」

Ashe 的最新回應 圖源：資料 6

「我在最近發表在 iScience（Cell 子刊） 上的一篇論文就再次證實 2006 年論文的發現，我仍然相信 Aβ*56 可能在阿爾茲海默病中的作用，靶向去除它能帶來臨牀益處。」 [6]

她在發給 Science 的一封電子郵件中表示：同意撤稿是因爲 Nature 拒絕發表她對 2006 年論文的更正要求，撤稿成了「我們唯一的選擇」，「我們都認同保持科學記錄的完整性，但表達方式不同。」[6]

雖然這篇論文僅涉及 β 澱粉樣蛋白斑塊中的一種，但由於是最早的一批重要成果，18 年來，它究竟影響了多少人相信和投入 β 澱粉樣蛋白斑塊研究，堆積成山的失敗裏有它多大的責任，可能永遠不得而知。

但至少，學界確實爲這場爭端投入了太多成本，這是不爭的事實。

就像專職調查學術不端的專家 Elisabeth M Bik 說的：「有圖像操作結果就是不可靠的。儘管 20 年後能重複和重現實驗，對於領域而言是好事，但這並不能消除對 2006 年論文中數據的擔憂。」[6]

至今，論文第一作者 Lesné 沒給出任何回應，仍然是明尼蘇達大學的教授，還依舊享受着 NIH 的資助。

另一邊，發表了 Lesné 可疑論文的期刊，還在苦苦等待調查結論。Science 報道提到明尼蘇達大學很快就會公佈更多信息。

阿爾茲海默病領域是否會迎來更大的震盪，這篇論文的撤稿，遠非終局。

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