HFIP再次出戰！簡單芳環的高選擇性Friedel–Crafts烷基化
點擊上方藍色文字進行關注鑑於單取代芳烴在複雜天然產物和簡單有機分子中的普遍性，直接C−H官能團化這些化合物以構建高附加值的結構基元已經吸引了相當大的關注。親電芳香取代（SEAr）代表了芳烴C−H官能團化中最有效的方法之一。儘管在學術和工業環境中廣泛使用，但是位點選擇性控制仍然是這個永恆主題中的長期合成挑戰，特別是對於單取代簡單芳烴底物。通常，SEAr的位點選擇性取決於Wheland中間體形成時的位點選擇性（SEAr中的瞬態中間體），並遵循Holleman規則，因爲Wheland中間體的去質子化是一個熱力學上有利且快速的步驟。然而，Wheland中間體是高能量和短壽命的物種，這使得在它們形成期間精確區分芳烴上多個位點上的微小反應性差異變得困難（圖1a）。在大多數情況下，對於單取代芳烴，SEAr的位點選擇性由芳烴或親電體上現有取代基團的立體和電子因素決定，並且主要在電子富集的芳烴（如二甲氨基苯）或體積大的親電體（如叔烷基化試劑）上觀察到高選擇性。
本期小編就給大家介紹一種通用且高度選擇性的簡單芳烴的親電芳香烷基化，其中各種商業芳烴，包括單取代、雙取代和三取代芳烴，以及大量的活化/未活化烷基化試劑都是兼容的（下圖）。該方法爲以前由於難以純化具有相似極性的區域異構體而無法獲得或需要複雜的合成努力的一系列明確定義的二取代或多取代芳烴提供了有效的合成途徑。反應條件探索
爲了驗證作者的假設，首先，考察了苯甲醚與一系列在取代過程中能原位生成陰離子的α取代苯乙烷的反應（下表）。幾種可能提供氧陰離子的α取代苯乙烷，包括1-(4-甲基苯基)乙醇（條目1）、α-甲基苄基乙酸酯（條目2）和α-甲基苄基三氟甲磺酸鹽（條目3），能夠順利與苯甲醚反應，以較高的產率和適中的位點選擇性得到目標產物。與氧陰離子相比，疊氮陰離子（條目4）和鹵素陰離子（條目5-8）更有利於提高SEAr的位點選擇性。值得注意的是，隨着鹵素陰離子對外部電子的束縛減弱，它們在提高位點選擇性方面變得更爲正向。有趣的是，即使在沒有Cu(OTf)2的情況下，反應也能順利進行，但區域選擇性略有下降（條目9）。爲了驗證HFIP在反應中的作用，篩選了不同的溶劑，包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、2,2,2-三氟乙醇（TFE）和六氟苯。當溶劑是二氯甲烷（條目10）、TFE（條目12）或六氟苯（條目14）時，反應需要加入催化劑才能進行，並得到適中的位點選擇性。然而，當使用DMF（條目11）或THF（條目12）作爲溶劑時，反應無法進行。這些結果表明，銅催化劑和HFIP溶劑的組合在提高反應位點選擇性方面發揮了決定性作用。
接下來，在最優條件下，考察了該方法的底物適用範圍。發現基於碳的單取代芳烴是兼容的：烷基（1−4）、環烷基（5）、苄基（6）、功能化烷基（7和8）和芳基-苯（9−13）可以轉化爲相應的1,4-二取代芳烴，產率高，區域選擇性優異（下圖a）。值得注意的是，當反應在10毫摩爾規模上進行時，1的產率並未受到影響。此外，具有不同原子取代基的單取代芳烴（下圖b），包括氧（14−20）、氮（21）、硫（22）、硒（23）和鹵素（24−26），表現出良好的反應性和優異的區域選擇性，爲合成複雜分子提供了進一步的官能化手柄。值得注意的是，對於那些芳烴底物具有較低的親核性（7, 8, 12, 13, 24−26），用1-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷代替1-(1-溴乙基)-4-氟苯，可能會由於從1-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷生成的碳正離子更強的親電性，導致更高的反應效率。爲了探索我們方法的全部合成範圍，我們在已建立的條件下對多形態取代芳烴進行了研究（下圖c）。1,2-（27−29）、1,3-（30和31）、1,4-二取代芳烴（32−35）以及苯烷基環（36−38）在該反應中都被發現具有很好的耐受性，得到相應的三取代芳烴，具有專一的區域選擇性。此外，三取代芳烴（39−41）也表現出良好的反應性和專一的區域選擇性。令人高興的是，具有挑戰性的融合芳烴被證明是合適的反應夥伴（下圖d），允許從商品化學品如萘及其衍生物（42−46）快速構建複雜的分子骨架。
爲了展示這種位點選擇性親電芳香烷基化在藥物合成中的實用性，作者嘗試將鹵代烴作爲底物（圖3a）。一級鹵化物提供了中等產率和區域選擇性的相應產物（47和48）。二級鹵化物在產率上同樣有效，但不同的鹵化物對反應的區域選擇性有顯著影響（49−60）。氟化物（55）和氯化物（49, 52, 和 56）將以較差至中等的區域選擇性得到期望的產物，而當溴化物（50, 53, 和 57）和碘化物（51 和 54）用作起始材料時，反應表現出明顯更好的區域選擇性。值得注意的是，具有強電子吸引基團的二級鹵化物也能得到相應的產物，但區域選擇性較差（58−60）。這可能歸因於具有強電子吸引基團的鹵化物更難以失去鹵素原子並轉化爲烷基碳正離子，導致Wheland中間體的去質子化不是速率決定步驟。三級鹵化物也與反應兼容，鹵素類型對產率或區域選擇性沒有影響（61−75）。有趣的是，二鹵化物（76）也可以作爲合適的底物，以高產率和優異的區域選擇性得到相應的1,4-二取代芳烴，而不是預期的環化產物。該方法可以將藥物和天然產物底物置於標準反應條件下（圖3b）。來自抗雌激素的衍生物，如雌酮、孕酮和雌二醇庚酸酯，在標準條件下反應，以高產率和專一的區域選擇性得到了期望的產物77−79。來自萘普生（抗炎藥）的衍生物也參與了這種轉化，並以81%的產率給出了單一異構體產品80。一種常用的食品添加劑，苯氧基異丁酸酯，在標準條件下表現良好，形成了單一異構體的期望產品81，產率爲97%。有趣的是，四氫拉扎醇溴化物與苯甲醚的SEAr由於碳正離子中間體的1,5-H轉移競爭，給出了3(82)和7-芳基化(83)產品的混合物，這也表明烷基化反應是通過SN1途徑進行的。最後，爲了說明這種方法在藥物合成中的實用性，作者嘗試根據該方法合成了納芬諾平（一種商業上可獲得的降脂藥）（圖3c）。1-氯-1,2,3,4-四氫萘和苯甲醚在已建立的區域選擇性親電芳香烷基化的標準反應條件下進行反應，得到了84，產率爲62%。然後84經過去甲基化、親核取代和酸解反應序列，以91%的產率給出了納芬諾平86。這種新的合成方法爲獲取納芬諾平提供了一種更經濟、更實用的替代路線。反應機理
爲了深入瞭解已建立的親電芳香烷基化反應途徑以及鹵素陰離子類型對位點選擇性的影響，進行了一系列的機理研究。首先，進行了一系列核磁實驗，以分析鹵代烴和HFIP之間的弱相互作用（圖S1和S2）。結果表明，在所有不同鹵代烴和HFIP的混合物中，HFIP的O−H鍵有輕微的移動，表明HFIP可以與所有鹵素原子形成氫鍵。
然後，在標準條件下進行了(+)-[(R)-1-溴乙基]苯和苯甲醚的反應（詳細信息見支持信息）。完全失去立體保持性（產品對映體過量爲1.7%）以及上述碳正離子中間體的1,5-H轉移（見圖3b）證明了親電芳香烷基化是通過SN1型途徑進行的。最後，作爲確定親電芳香烷基化速率決定步驟的機理探針，進行了直接競爭動力學同位素效應（KIE）研究（詳細信息見支持信息）。在過量甲苯和氘代甲苯的競爭實驗中，KIE值在標準反應條件下確定爲1.68。由於正常二級KIE的最大理論值約爲1.4，典型值範圍爲1.1到1.2，此處觀察到的KIE更接近（小的）一級KIE的範圍。因此，可以得出結論，C−H斷裂步驟是這種位點選擇性親電芳香烷基化的速率決定步驟。密度泛函理論（DFT）計算（圖4的上半部分）對HFIP介導的(1-溴乙基)苯與苯甲醚的區域選擇性反應進行了計算，以在原子層面上理解機制（詳細信息見圖S3和S4）。(1-溴乙基)苯在HFIP分子的作用下解離出Br−陰離子，形成烷基碳正離子中間體26S，其中烷基碳正離子由Br−與HFIP分子形成的弱配位陰離子穩定。隨後，通過OMe的對位碳的親核攻擊發生，生成芳基正離子48S，然後去質子化給出烷基化產品。去質子化的能量障礙爲9.7 kcal/mol，高於碳正離子形成（4.7 kcal/mol）和親核攻擊（3.9 kcal/mol）的能量障礙，表明這兩個步驟快速發生，去質子化的最後一步是速率決定步驟。考慮到在該反應中加入Cu(OTf)2催化劑可以提高反應的區域選擇性（見表S1，條目7和9），相應的機制被計算以理解銅催化劑的作用（圖4的下半部分）。對於由Cu(OTf)2催化的反應，得到了相似的反應機制，包括碳正離子的形成、親核攻擊和去質子化步驟（圖S5）。值得注意的是，Cu(OTf)2介導的Br-陰離子解離的能量障礙僅爲1.5 kcal/mol，比HFIP介導的烷基碳正離子形成低3.2 kcal/mol，表明當存在銅催化劑時，碳正離子的形成更容易。碳正離子和去質子化步驟之間的能量障礙差異越大，對Wheland中間體的控制性去質子化就越有利，這也可能是使用銅催化劑可以提高反應區域選擇性的原因。
總之，該方法是一種通用且高度區域選擇性的單取代簡單芳烴的親電芳香烷基化策略，爲從簡單的商業芳烴到以前無法獲得或需要複雜合成努力的明確定義的二取代芳香族化合物的轉化提供了一個高效且實用的平臺。該方法具有幾個優點，包括卓越的區域選擇性、非常廣泛的簡單芳烴和烷基化試劑的範圍，以及對複雜藥物的後期功能化的適用性。 點了在看
的人都很有趣~
© 今日視界 今日新聞，深度視角 — 每日焦點頭條速遞。
頁面執行時間：2.17 seconds。
