Science發佈，阿爾茲海默病發病機制領域的奠基性研究被錘造假
昨日，Science 發佈重磅新聞：阿爾茲海默病發病機制領域的奠基性研究涉嫌圖像操縱。調查發佈後經歷了 2 年的脣槍舌戰，論文通訊作者終於承認論文包含篡改的圖像，同意撤稿。阿爾茨海默症是一種起病非常隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。人類對這種疾病已經努力研究了幾十年。近十幾年來，澱粉樣蛋白假說是目前阿爾茨海默症致病機理研究最具影響力的假說，也是幾大發病機制假說之一。該假說起源於1906年，慕尼黑大學附屬醫院的精神病學家愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）和埃米爾·克雷佩林（Emil Kraepelin）在一場學術會議上做了題爲《關於一個奇特的大腦皮質疾病》的報告。在報告中，他們描述了對一名具有癡呆和精神病性症狀的50歲女性患者的診療過程，並注意到了患者屍檢時大腦所存在的特殊斑塊樣改變和神經原纖維纏結。隨後不久，作爲阿爾茨海默的同事和摯友，克雷佩林將具有這一類表現的疾病以他的名字命名爲阿爾茨海默病（Alzheimer's disease），又稱“早老性癡呆”。1984年，研究人員從阿爾茨海默病患者大腦內的斑塊中提取出了β澱粉樣蛋白（Aβ）；而在1991年，另一隊學者從一個遺傳性早發性阿爾茨海默病家系中檢測到了β澱粉樣前體蛋白（APP）基因的突變，這些結果都表明Aβ和阿爾茨海默病患者大腦內的澱粉樣斑塊形成有着千絲萬縷的聯繫。John Hardy於1992年在Science雜誌提出了阿爾茨海默病發病的澱粉樣蛋白級聯瀑布假說（Hardy JA, et al. Science. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. 1992 Apr 10;256(5054):184-5.），從此，醫學界開始專注於研究Aβ在阿爾茨海默病中的作用，部分藥企和科研機構也在發力於開發針對於Aβ的藥物。 然而數以百計靶向臨牀療法前仆後繼，卻幾乎沒有讓人們看到一絲希望。“β 澱粉樣蛋白假說”便開始受到質疑。但是在2006年，美國明尼蘇達大學神經學家Sylvain Lesné和他的導師Ashe，以一篇發表在 Nature 雜誌上的文章震撼了阿爾茨海默症研究界。這篇論文發現了一種可以溶解在體液中的 Aβ 亞型：Aβ*56，當人們將 Aβ*56 分離出來、注射給幼鼠，它們回憶簡單的、學過的信息的能力，就發生斷崖式的下降。在報告中，Lesné提出，“Aβ*56損害記憶獨立於斑塊或神經元損失，並可能導致與阿爾茨海默病相關的認知缺陷”。Ashe 也在個人網站上表示 Aβ*56 是“在阿爾茲海默病研究領域，在腦組織中發現的第一種被證明會導致記憶障礙的物質”。從那時起，這篇研究論文被引用超過2300次，許多工作都集中在澱粉樣斑塊上，但進展非常緩慢。反覆的失敗讓一些科學家對這一研究結果的真實性產生了質疑。美國範德堡大學的神經學家 Matthew Schrag 經歷數月調查竟發現，包括這篇 Nature 文章在內，涉及 Aβ*56 的論文中都存在可能有問題的圖像，數量高達 10 篇！Schrag 把這批證據遞交給了期刊和 NIH，Science 隨即邀請了圖像分析的專業人員和頂尖的研究人員一起審查。6 個月後 Science 宣佈：在 Lesné 以往發表論文中，有 70 多張圖片都可能存在問題。 Science 報告指出，美國國立衛生研究院（NIH）對涉及澱粉樣蛋白的項目花費約 16 億美元（約合 108.14 億人民幣），約佔阿爾茲海默病項目總資金的一半。諾貝爾獎得主、美國斯坦福大學神經科學家 Thomas Südhof 表示：“因爲研究者把它作爲自己實驗的起點，這一造假風波最直接、最明顯的後果，是浪費了 NIH 的資金、帶偏了該領域的研究思路。”Lesné 的研究不僅在16年間帶偏了無數科研項目的方向，更是在一定程度上推動了上百種針對可溶性Aβ的藥物進入了各家藥企的研發管線，而除了少數還沒有進入後期研究階段的藥物，其他藥物的臨牀研究均告失敗，這也使得近半數曾經擁有阿爾茨海默病治療藥物研發管線的頂尖藥企宣佈永久退出阿爾茨海默病領域，嚴重削弱了阿爾茨海默病治療藥物的研發力量。 最後，希望每一位研究者都能懷揣着初心，走在一條通往真相與希望的道路上。 撰文 | Anna.An
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