抗癌藥最兇險的副作用，恢復後是否能夠再次用藥治療？

靶向HER2的ADC藥物德曲妥珠單抗（T-DXd），療效顯著，改變了很多癌種，如乳腺癌、肺癌、胃癌、結直腸癌的治療格局。但患者在接受德曲妥珠單抗治療期間存在發生間質性肺病/肺炎（ILD）的風險。這種風險如果不被及時識別和妥善處理，可能會導致嚴重甚至致命的後果。

目前對於德曲妥珠單抗導致的輕度ILD（1級），如果確認已經完全恢復，可以考慮再次進行德曲妥珠單抗治療，那麼ILD恢復後再次進行德曲妥珠單抗治療是否安全？

今年ESMO 乳腺癌大會報道了一項回顧性研究，研究結果顯示1級ILD恢復再次進行德曲妥珠單抗會有33.3%的患者ILD復發，但都是較輕的1-2級，提示若ILD患者符合恢復治療的條件，則再次德曲妥珠單抗治療具有一定的安全性。

圖片來源：攝圖網

德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的ADC藥物，療效顯著，已獲批用於多種癌症治療。但德曲妥珠單抗有導致ILD的風險（美國FDA黑框警告）。一項彙總9項德曲妥珠單抗單藥治療的臨牀試驗的回顧性研究顯示，德曲妥珠單抗治療相關ILD發生率爲15.4%，其中輕度的1-2級ILD佔比77.4%，致死的5級佔比爲2.2%。87.0%的ILD發生在第一劑德曲妥珠單抗後12個月內。

ILD的主要臨牀症狀爲咳嗽、胸悶、呼吸困難等，與普通肺部感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等相似，容易誤診，因此接受德曲妥珠單抗治療期間需要警惕這些症狀。

目前的治療管理指南建議，無論患者是否出現症狀，一旦診斷出任何級別的ILD，都應立即中斷德曲妥珠單抗的治療。對於1級的ILD患者，在完全的放射學恢復後（就是需要CT檢查確定），可以考慮重新啓用德曲妥珠單抗治療。

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今年ESMO乳腺癌大會報道一項回顧性分析，數據彙總自9項臨牀試驗，涵蓋了HER2改變的乳腺癌、胃癌、結直腸癌和非小細胞肺癌患者。這些患者至少接受了一劑德曲妥珠單抗單藥治療，劑量範圍爲5.4-8.0 mg/kg。

研究的主要目的是評估患者在經歷1級的首次ILD後，德曲妥珠單抗再治療的持續時間和ILD的復發情況。

在納入分析的2145例患者中，9.0%（193例）經歷了1級ILD。在這193例患者中，有50.3%（97例）接受了激素治療以緩解症狀。

根據研究者評估和治療劑量中斷的協議要求，大多數（76.7%，148例）1級ILD患者在完全恢復後並不符合再接受德曲妥珠單抗治療的條件。儘管如此，仍有23.3%（45例）的患者重新接受了德曲妥珠單抗治療。

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在接受再治療的45例患者中，有兩例（4.4%）在1級 ILD未經獨立評審委員會（AC）確認完全恢復前就進行了德曲妥珠單抗再次治療，導致ILD病情分別進展到了2級和3級，提示ILD後再次德曲妥珠單抗治療的決策要慎重。

33.3%（15例）的患者經歷了ILD復發，其中40.0%（6例）的復發ILD被AC評估爲 1 級ILD，60.0%（9例）爲2級。值得注意的是，沒有患者發展爲≥3級的復發ILD。所有ILD復發患者接受的德曲妥珠單抗劑量與原始劑量相同。

截至每項研究的數據截止日期，根據研究者評估，20.0%（3/15）的ILD復發病例仍在進行評估中；53.3%（8/15）的患者已經無後遺症地恢復；6.7%（1/15）的患者有後遺症地恢復；20.0%（3/15）的患者未恢復。

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隨着德曲妥珠單抗在國內獲批，越來越多患者用上這個藥物，ILD是個醫患都關注的不良反應。目前指南認爲1級ILD（無症狀/非感染性肺炎），如果完全恢復是可以考慮再次啓用德曲妥珠單抗。

從ESMO 乳腺癌大會報道的回顧性研究看，在試驗中多數1級ILD患者其實沒能達到重啓德曲妥珠單抗治療的條件。德曲妥珠單抗的臨牀試驗一般有專門的團隊評估患者ILD病情，而在真實世界中，醫療資源分佈是參差不齊的，患者ILD是否完全恢復適合重啓德曲妥珠單抗還是需要肺科專家慎重評估。

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在臨牀試驗比較嚴格的評估下，符合條件重啓治療的患者，仍有33.3%的患者出現ILD復發，好在復發ILD都是1-2級，德曲妥珠單抗重啓治療的持續中位時間達到85天，有部分患者治療超過1年，重啓治療讓這部分患者再次獲益。值得注意的是ILD復發的患者都是用的原始劑量，沒有減量。

重啓治療是否需要降低德曲妥珠單抗劑量，《德曲妥珠單抗臨牀管理路徑及不良反應處理中國專家共識2024》是這麼說的，如果最初的1級ILD恢復時間≤28天，則重啓治療無需減量，如果恢復時間>28天，則需要將重啓治療的德曲妥珠單抗劑量降低一個水平。

圖一 德曲妥珠單抗治療相關ILD臨牀管理流程

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