Nature封面文章 | 陳曉雨等應用類腦器官開發Timothy 綜合徵的反義寡核苷酸藥物
Timothy 綜合徵 （TS）是一種嚴重的罕見遺傳病，死亡率非常高，它是由CACNA1C基因外顯子8A中的c.1216G>A致病性突變引起，這個heterozygous點突變導致 L-type鈣通道蛋白Cav1.2的p.G406R的錯義變異。TS影響多個器官系統，是自閉症譜系障礙 (ASD) 和癲癇症中最具致病性的遺傳病因之一。CACNA1C的常見變異也與其他神經精神疾病密切相關，包括精神分裂症、雙相情感障礙和注意力缺陷多動障礙，這表明Cav1.2也是神經精神疾病的關鍵易感因素。迄今爲止，一型TS既無動物模型報道，也沒有藥物開發的嘗試。2024年4月24號，斯坦福大學 Sergiu Pasca團隊在Nature上發表了封面文章 Antisense oligonucleotide therapeutic approach for Timothy syndrome，應用類腦器官進行罕見病基因治療藥物開發。Cover image: Gheorghe Popa團隊通過靶向CACNA1C exon 8A的反義寡核苷酸 ASO來篩選ASO，發現了至少三個ASO可以時間和劑量依賴的方式有效抑制exon 8A 的剪接。當這些ASO進入TS類腦神經元， ASO不僅糾正了Cav1.2延遲失活和去極化誘導的鈣異常升高，而且還修正了forebrain assembloid中發現的皮質中間神經元遷移缺陷。爲了驗證ASO能不能通過在體內給藥，給藥後是否有治療效果，他們利用了最近開發的類腦移植模型（Revah,Gore and Kelley et al. Nature 2022）。在這個系統中，皮層類腦移植到新生免疫缺陷無胸腺大鼠的大腦皮層中，可以逐漸發育爲成熟的人類神經元，並且可以整合到大鼠感覺和動機相關的神經迴路中控制大鼠行爲。令人驚喜的是，將ASO鞘內注射到移植有TS皮層類腦的大鼠體內可以有效降低exon 8A，並且可以糾正TS去極化誘導的鈣信號缺陷。這項研究發現了TS疾病突變可以直接影響RNA剪接來正向增加本身的突變蛋白；這是應用類腦和類腦移植進行神經系統藥物研發的首創研究，先在體外培養的類腦中進行前期基因治療的ASO篩選，再將有前景的ASO通過鞘內注射進入移植後的含有人類神經元的類腦，這對於目前尚沒有老鼠疾病模型的TS藥物開發具有重大意義；雖然TS是一種罕見神經疾病，但是世界範圍內仍有足夠病人申請進行臨牀試驗。另外，雖然這項工作主要重點在開發治療Timothy 綜合徵，但是該研究建立了從疾病致病機理，藥物開發篩選，體內體外驗證的pipeline。用類腦人類神經元進行體內體外藥物開發可以補充動物模型的很多不足，尤其是類腦移植，未來不僅僅侷限於ASO，還非常適合AAV病毒和其他小分子或者蛋白藥物的開發，更可以應用到很多其他神經系統疾病。該研究通訊作者Sergiu Pasca是斯坦福大學醫學院精神病學與行爲科學系教授，第一作者爲Xiaoyu Chen陳曉雨爲斯坦福大學博士後，共同第一作者Fikri Birey現爲埃默裏大學人類遺傳學系助理教授。原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07310-6
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