Cell Metab | 黎明治療效果好？中山大學劉強等團隊發現睡眠不足導致癌症的潛在機理

  • 2024-05-21 11:02
  • iNature

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晝夜節律紊亂預示着不良的癌症預後，然而晝夜節律紊亂如何在睡眠不足(SD)增強的腫瘤發生中被感知仍然不清楚。

2024年5月20日，中山大學劉強及Cui Bai共同通訊在Cell Metabolism 在線發表題爲“Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis”的研究論文，該研究發現致癌脂肪酸氧化感知睡眠缺陷增強腫瘤發生的晝夜節律紊亂。該研究表明，在SD增強的肺腫瘤發生過程中，脂肪酸氧化(FAO)作爲一個晝夜節律傳感器，從時鐘中斷傳遞到致癌代謝信號。無偏性轉錄組學和代謝組學分析均顯示，FAO感知到SD引起的晝夜節律中斷，如由長鏈脂肪酰基輔酶A合成酶1 (ACSL1)催化的棕櫚酰輔酶A (PA-CoA)持續增加所示。

在機制上，SD失調的CLOCK超激活ACSL1產生PA-CoA，從而以依賴ZDHHC5的方式促進CLOCK-Cys194 S-棕櫚酰化。這種正轉錄-棕櫚酰化反饋迴路阻止了CLOCK的泛素-蛋白酶體降解，導致FAO感知的晝夜節律中斷，以維持SD增強的癌症乾性。有趣的是，定時β-內啡肽重置節律Clock和Acsl1的表達，以減輕SD增強的腫瘤發生。睡眠質量和血清β-內啡肽與癌症患者的癌症發展和CLOCK/ACSL1表達呈負相關，提示黎明補充β-內啡肽是SD相關癌症的潛在時間治療策略。

晝夜節律通過環境的光暗週期、行爲的進食-禁食和睡眠-覺醒週期來同步，以維持生理穩態。晝夜節律紊亂是現代生活方式的一個顯著特徵。睡眠不足會擾亂晝夜節律，引發許多病理過程，包括免疫功能障礙、代謝紊亂，甚至過早死亡。越來越多的證據表明，睡眠不足(SD)刺激癌症轉移、腫瘤生長和癌症免疫逃逸。此外，哺乳動物的新陳代謝具有晝夜節律性在癌症進展過程中，晝夜節律紊亂改變了許多代謝過程的振盪，包括葡萄糖、穀氨酸、膽汁酸和脂質代謝。然而，代謝重新佈線如何感知節律中斷來決定SD增強的癌症發展仍不清楚。
脂肪酸氧化(FAO)利用脂肪酸轉化的乙酰輔酶A (CoA)亞基生成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、乙酰輔酶A和三磷酸腺苷(ATP)，支持能量生產、氧化還原穩態和生物合成反應。FAO相關代謝酶和代謝物表現出生物節律來維持體內平衡的生理功能。此外，與FAO有關的酶和代謝物振盪受損在肥胖症、心力衰竭和酒精性肝病等多種疾病中普遍存在。值得注意的是，失調的FAO促進腫瘤轉移、耐藥和免疫逃逸。這些惡性特徵很大程度上歸因於癌症幹細胞，這是一小羣能夠自我更新並分化成多種癌症細胞類型的腫瘤起始細胞。然而，人們對FAO節律紊亂在維持癌症發病率方面的重要作用知之甚少。
機理模式圖（圖源自Cell Metabolism ）
長鏈脂肪酸酰基輔酶A合成酶(ACSLs)是FAO中的限速酶，用於酯化長鏈脂肪酸(LCFAs；(12-20個碳)產生脂肪乙酰輔酶A。單位ACSL1是ACSL家族成員之一，在多種類型的癌症中高度表達，並刺激FAO、線粒體呼吸和ATP的產生，從而促進癌症的進展。ACSL1還將棕櫚酸轉化爲棕櫚酰輔酶A，從而驅動蛋白棕櫚酰化，其失調有助於腫瘤發生。此外，ACSL1節律性的喪失通過脂質代謝失調促進2型糖尿病和非酒精性脂肪肝疾病。然而，ACSL1節律中斷在腫瘤發展中的作用和機制在很大程度上是未知的。
該研究表明FAO感覺晝夜節律中斷加劇了SD下的肺腫瘤發生。此外，SD干擾核心晝夜節律基因CLOCK的節律振盪，使ACSL1超反激活，從而加速FAO增強癌症幹細胞和腫瘤生長。反過來，ACSL1合成的PA-CoA誘導ZDHHC5介導的Cys194位點的CLOCK S-棕櫚酰化，通過抑制泛素蛋白酶體降解來穩定CLOCK蛋白。β-內啡肽節律的恢復可恢復受損的CLOCK和ACSL1振盪，從而逆轉SD促進的FAO紊亂和癌症發生。總之，該研究結果表明，FAO是一種晝夜節律感知機制，將SD與肺腫瘤發生聯繫起來，併爲SD相關癌症患者提供了一種有希望的使用β-內啡肽的時間治療策略。

原文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00138-4

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