Nature | 設計 “可溶的膜蛋白”
有功能且可溶的膜蛋白類似物有望加速相關藥物篩選，但是缺乏通用的設計策略[1]。
基於深度學習的蛋白設計比較靈活通用，近來發展迅速，但是人們對這種策略是否可以設計膜蛋白拓撲結構還存在疑問，畢竟它們主體處於脂質環境，有着比較特殊的結構/組成特點[1], [2]。
最近一項工作做了重要嘗試，通過基於深度學習的策略通用、高效設計了“可溶的膜蛋白類似物”，甚至可以模擬GPCR活躍與失活的不同構象[1]。
該策略的原理是結合“反向AlphaFold2（從目標結構到序列）[3]”與“基於ProteinMPNN的蛋白序列/結構優化[4]”；既增加骨架的序列多樣性，又保證其可表達與溶解性[1]。
反向AlphaFold2結合ProteinMPNN以及後續篩選設計包括“可溶的膜蛋白類似物”在內的多種複雜蛋白拓撲結構[1]。
研究人員用這種稱爲AF2seq-MPNN的策略設計了包括“可溶的膜蛋白類似物”在內的多種常見覆雜拓撲結構蛋白，並實驗初步測試了其溶解性、穩定性、結構與功能[1]。
AF2seq-MPNN設計處於活躍與失活構象的GPCR[1]。
該項工作由瑞士洛桑聯邦理工學院(École polytechnique
fédérale de Lausanne; EPFL) Bruno Correia等研究人員完成，2024年6月19日在線發表在nature。研究人員表示該基於深度學習的策略對膜蛋白類似物的高效設計進一步說明了蛋白摺疊基本原理的一致性，並擴展了蛋白設計的序列與拓撲結構探索空間。
Comment(s):
稍有“簡單粗暴”，但是，至少從表達、溶解與結構類似性上來看，設計成功率意外的高。
這種策略還有望幫助設計更有想象力的sensors。
不過基於此策略設計的“膜蛋白類似物”在藥物篩選的價值還有待於進一步的評估。
https://scholar.google.ch/citations?user=Va246xYAAAAJ&hl=en[1] C. A. Goverde et al., “Computational
design of soluble and functional membrane protein analogues,” Nature,
no. May 2023, p. 2023.05.09.540044, Jun. 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07601-y.[2] A. Andreeva, E. Kulesha, J.
Gough, and A. G. Murzin, “The SCOP database in 2020: expanded classification of
representative family and superfamily
domains of known protein structures.,” Nucleic Acids Res., vol. 48, no.
D1, pp. D376–D382, Jan. 2020, doi: 10.1093/nar/gkz1064.[3] C. A. Goverde, B. Wolf, H.
Khakzad, S. Rosset, and B. E. Correia, “De novo protein design by inversion of
the AlphaFold structure prediction network.,” Protein Sci., vol. 32, no. 6, p. e4653, Jun. 2023,
doi: 10.1002/pro.4653.[4] J. Dauparas et al., “Robust
deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN,” Science
(80-. )., Sep. 2022, doi: 10.1126/SCIENCE.ADD2187.https://www.nature.com/articles/s41586-024-07601-y
