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二甲雙胍，好久不見。
昨天，由斯坦福大學醫學院Jonathan Z. Long[1]和哈佛醫學院的Lydia Lynch[2]領銜的兩個獨立研究團隊，在著名期刊《自然·代謝》背靠背發錶兩篇重要研究成果，共同揭示瞭二甲雙胍抑製食欲的關鍵機製。
Long團隊首次證實在二甲雙胍的影響下，腸道上皮細胞會産生抑製食欲的N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe），並將其釋放到血液循環中[1]。值得注意的是，早在2022年Long團隊就發現，人在劇烈運動的情況下，會産生Lac-Phe並抑製食欲[3]。
論文首頁截圖
Lynch團隊分析瞭七項觀察性/乾預性研究發現，接受二甲雙胍治療的糖尿病患者血液中Lac-Phe水平顯著升高[2]。更重要的是，無論是糖尿病患者還是健康受試者，在二甲雙胍急性用藥或餐後，他們體內的Lac-Phe水平都會升高[2]。
論文首頁截圖
以上兩個研究說明，二甲雙胍抑製食欲的機製與運動其實殊途同歸。
作為一個老牌降糖藥，二甲雙胍抑製食欲並導緻體重下降的特點，已為眾人所熟知。然而，二甲雙胍抑製食欲的分子機製，目前仍存在諸多爭議。
Lac-Phe是近年來被發現的一種代謝産物，血漿中的Lac-Phe水平會在運動後增加。大約兩年前，由Long領銜的研究團隊發現，人在劇烈運動的情況下産生的Lac-Phe，會抑製食欲[3]。
Lac-Phe的這種作用效果，引起瞭很多研究團隊的關注，斯坦福大學的Long團隊和哈佛醫學院的Lydia Lynch團隊就是其中的兩個。
Long團隊首先基於人體血液樣本和小鼠實驗，初步證實服用二甲雙胍會增加人類和小鼠的血漿Lac-Phe水平。
人和小鼠血漿中的Lac-Phe水平受二甲雙胍的影響
在2022年的研究中，Long團隊就發現，運動會促進肌肉産生乳酸，增加外周循環中乳酸水平，促進蛋白激酶CNDP2將乳酸和苯丙氨酸閤成Lac-Phe[3]。
然而，服用二甲雙胍並不能增加血液中乳酸的水平，因此二甲雙胍促進Lac-Phe閤成的乳酸來源與運動不同。後續研究發現，原來二甲雙胍通過驅動腸道上皮細胞的糖酵解，增加乳酸的産生，進而促進Lac-Phe的閤成。
運動和二甲雙胍增加乳酸的方式不同
在研究的最後，Long團隊基於不同的CNDP2敲除小鼠模型（CNDP2-KO），發現二甲雙胍誘導的血液Lac-Phe主要來自於腸道上皮細胞。
需要注意的是，CNDP2-KO小鼠的食物攝入量和體重不再受二甲雙胍的影響，不過二甲雙胍仍能調控CNDP2-KO小鼠的血糖水平。這也意味著，二甲雙胍抑製食欲的機製獨立於降糖機製。
此外，Long團隊還發現，二甲雙胍誘導的Lac-Phe對食欲的影響，也獨立於之前已經發現的GDF15-GFRAL信號通路[4]。
敲除CNDP2，二甲雙胍抑製食欲/減重的效果消失
哈佛醫學院Lydia Lynch團隊的研究則完全圍繞人體數據展開。
基於七項觀察性/乾預性臨床研究，他們發現單劑量的二甲雙胍就會增加血液中Lac-Phe的水平。而且他們的研究結果清楚地證明，Lac-Phe的增加與二甲雙胍治療而非糖尿病狀態有關。
更重要的是，他們還證明，無論是健康人還是糖尿病患者，Lac-Phe都會隨著二甲雙胍治療而增加。
機製示意圖
總的來說，Jonathan Z. Long和Lydia Lynch團隊的兩項獨立研究成果，共同證實二甲雙胍通過增加血液中Lac-Phe的水平，進而抑製食欲，控製體重。這兩項研究成果也讓我們對二甲雙胍抑製食欲的機製有瞭新的認知。
不過，需要指齣的是，Lac-Phe究竟是如何調節食物的攝入量的，目前仍未可知。未來，Lac-Phe下遊信號通路的破解，或有望催生新型抗肥胖藥物。
參考文獻：
[1].Xiao, S., Li, V.L., Lyu, X. et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab. 2024. doi:10.1038/s42255-024-00999-9
[2].Scott, B., Day, E.A., O’Brien, K.L. et al. Metformin and feeding increase levels of the appetite-suppressing metabolite Lac-Phe in humans. Nat Metab. 2024. doi:10.1038/s42255-024-01018-7
[3].Li VL, He Y, Contrepois K, et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature. 2022;606(7915):785-790. doi:10.1038/s41586-022-04828-5
[4].Zhang SY, Bruce K, Danaei Z, et al. Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight. Cell Metab. 2023;35(5):875-886.e5. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.014
本文作者丨BioTalker