ADA大咖第“1”線丨周智廣教授：縱覽T1DM最新進展，早篩查早干預引領T1DM診療新模式

周智廣教授：本次ADA年會公佈了多項T1DM診療相關研究進展，涵蓋早期篩查、早期干預、疾病進展與預測等多個方面。這些研究進展不僅豐富了我們對T1DM早期篩查和干預的理解，也爲臨牀醫生提供了新的視角和工具，以更有效地制定個體化創新管理的策略。具體可分爲國外篩查和干預的臨牀實踐、免疫干預研究最新數據、篩查指標與模型相關研究進展、疾病進展預測等，其中的幾項研究令我印象深刻（點擊“閱讀原文”下載詳細研究）：

從國外篩查和干預的臨牀實踐來看，自2022年11月美國FDA批准了CD3單抗Teplizumab用於延緩T1DM發病以來，人們對T1DM篩查的興趣與日俱增。ADA大會中公佈了一項旨在識別T1D Exchange質量改進協作中心在自身抗體篩查和Teplizumab管理準備方面的現狀研究^[1]。這項研究納入了55箇中心，結果發現大多數中心未對T1DM篩查實踐做出改變。而在調整篩查實踐的中心中，多數制定了篩查T1DM一級親屬的具體流程。與成人中心相比，兒童中心更積極，同時也更有意願使用Teplizumab（圖1）。

在免疫干預研究領域，一項研究針對PROTECT符合方案集的8~17歲新診斷3期T1DM患者進行了分析^[2]，結果發現相比於對照組，Teplizumab治療組的β細胞功能保護更好，同時胰島素使用劑量更少（圖2）。而另一項研究則評估了使用Teplizumab治療期間的感染風險^[3]。研究顯示，使用Teplizumab患者的整體感染率與對照組並無顯著差異，進一步支持CD3單抗Teplizumab是免疫調節而非免疫抑制。

在篩查指標與模型領域，有3項研究同樣值得關注。第一項研究是用於篩查識別和預測高風險人羣的持續葡萄糖監測（CGM）指標研究^[4]，這項同時也入選了ADA主席精選摘要。研究結果提示，CGM指標不僅有助於預測T1DM進展，還可對短期內發展爲T1DM的風險級別進行分層，並協助篩選潛在的適合納入預防試驗的人羣（圖3）。第二項研究則通過T1DM遺傳風險評分（簡稱GRS2，其結合了67個增加T1DM風險的HLA和非HLA單核苷酸多態性）分析預測患者對免疫治療的反應^[5]；進一步分析TN10研究（n=44 Teplizumab，n=32 安慰劑）發現，隨着GRS2增加，安慰劑組T1DM風險增加，而治療組T1DM風險似乎減少，且GRS2≥13的人羣具有更大治療效益。總之，這項研究表明遺傳風險評分有助於篩選T1DM預防治療的可能獲益人羣。第三項研究^[6]則以多項邏輯迴歸模型和二項模型組合爲基礎，開發出多基因風險評分（PRS）模型，可通過非侵入性方法進行早期差異性篩查，能夠較好預測T1DM風險。

在T1DM疾病進展預測方面，一項旨在探討葡萄糖拐點在自身抗體陽性T1DM進展中變異性的研究^[7]，結果表明，診斷前年齡較大和較肥胖的個體具有較早的AUC血糖拐點（圖4）。另一項研究則分析了篩查時存在代謝異質性的個體在T1DM進展中的表現^[8]，研究通過空腹血糖和空腹C肽乘積（fgxfp）的中位數進行分層，發現fgxfp較高組的基線C肽顯著更高，表現爲葡萄糖C肽反應曲線（GCRC）的形態更寬且位置更偏右；在發展爲T1DM的過程中（從基線到診斷），fgxfp較高組GCRC向左上方移動，而另一組則主要向上移動（圖5）。

從ADA公佈的這些研究數據可以看到，目前在T1DM的早期篩查、預測、早期干預等方面已經取得了令人矚目的成果和重要進展，爲T1DM診療策略提供了重要參考價值。

周智廣教授：目前T1DM全球患病率呈現持續上升趨勢。2022年全球T1DM患病總人數達875萬，其中中國超過44萬，排名全球前列^[9]；預計到2040年，全球患病率增長60%~107%，患者數將達1350萬~1740萬^[10]。而中國人口基數大、患病人數多、發病率增長快，＜15歲人羣發病率在過去的20年裏增長了近4倍^[11]；此外，中國成人隱匿性自身免疫糖尿病（LADA）患者人數約1000萬，居世界首位^[11]。在此背景下，面對T1DM病因的複雜性及疾病進程的異質性，診斷和防治工作無疑面臨着重重挑戰。目前而言，T1DM診療領域仍有多方面痛點和未被滿足的需求：

首先，診斷延遲、診斷時合併糖尿病酮症酸中毒（DKA）比例高。研究發現，歐美等高收入國家新診斷T1DM患兒的DKA發生率平均約30%^[12]，而中國這一比例更高。由中南大學湘雅二醫院牽頭的一項覆蓋中國7個行政區域，涵蓋所有年齡段的T1DM患者的CD1S研究結果顯示^[13]，中國新診斷T1DM患者合併DKA發生比例很高，10歲以下DKA起病的比例超過50%，而診斷延遲是DKA高發的重要原因。

其次，漏診和誤診率高。研究發現超過4成的T1DM患者被遺漏^[14]，且30歲以上T1DM患者的誤診比例高達50%，而漏診已成爲導致患者死亡的重要原因^[15,16]。

再者，現有的治療手段有限。T1DM現有治療以胰島素爲主，無法從根本上終止或糾正T1DM的主要病因——免疫調節機制紊亂^[17]；且有研究發現，胰島素強化治療可能不能改變T1DM的胰島β細胞功能衰退進程^[18]。此外，臨牀上胰島素使用往往存在注射負擔、依從性差、低血糖風險、體重增加、心理障礙等問題^[19-21]。

最後，雖然胰島素製劑及輸送裝置不斷改進，但現有治療策略下的血糖控制遠不理想，患者急慢性併發症比例較高。CD1S研究發現^[13]，中國T1DM患者僅有12%的糖化血紅蛋白（HbA_1c）達標，患者常合併心血管危險因素，超過60%的患者至少合併一種慢性併發症，甚至在病程10年以上的患者中80%存在慢性合併症。

因此，我們更要奮起直追，無論是T1DM早期篩查，還是T1DM患者管理，亦或是治療手段，都應不斷地更新調整，追趕世界T1DM領域的發展水平。

周智廣教授：爲了解決上述診療的痛點，目前診療實踐提倡防治關口前移，通過早篩早診早干預的新型疾病管理模式來改善患者的預後。

早篩早診方面，中國新版T1DM指南^[11]增添了T1DM分期，首次提出了亞臨牀T1DM的概念。基於新的分期分類系統，使防治前移成爲可能：早期篩查T1DM高風險人羣、及時提供干預，爲T1DM診療提供新的機會窗口。通過早篩早診，可有效識別出症狀前T1DM患者，顯著降低DKA發生率，爲醫療教育和評估提供更多時間，改善發病時臨牀表現。

不僅中國新版T1DM指南，包括最新的ADA指南、ISPAD指南等在內的多項國際指南共識均強調早期篩查的重要性^[22,23]，並推薦對T1DM高危人羣進行篩查。在本次ADA大會上，專家們特別討論了早篩策略，並建議積極開展高危人羣篩查工作。由JDRF牽頭的多個國際權威協會組織共同制定的抗體陽性3期前T1DM的篩查監測共識，也最新發表於Diabetes Care和Diabetologia。

早期干預方面，新型免疫療法已成爲研究熱點和重點；新型靶點的發現爲T1DM指明新方向，目前相關藥物包括靶向T細胞、B細胞、調節性T細胞和β細胞保存的藥物等，其中最爲耀眼的是CD3單抗Teplizumab。

前文已經提及，Teplizumab是2022年11月首個被美國FDA批准用於延緩T1DM發病的免疫治療藥物，研究證實其可延緩3期T1DM發病近3年，且安全性和耐受性良好^[24]。PROTECT研究進一步地拓展了新診斷3期T1DM患者的治療視野，研究結果顯示Teplizumab可顯著延緩新診斷T1DM患者的胰島β細胞功能下降^[25]。基於研究數據，2024年ADA指南建議^[22]，對於年齡≥8歲的2期T1DM患者，應考慮給予Teplizumab的治療，以延緩症狀性的T1DM，即3期T1DM的發生。

周智廣教授：我國T1DM高危人羣篩查也已開展並取得一定成效，但尚未達到歐美等發達國家水平，因而我們應更積極啓動高危人羣的篩查工作。T1DM高危人羣包括T1DM患者的一級親屬和攜帶HLA易感基因的普通人羣^[26,27]。研究證實，相對於普通人羣，T1DM一級親屬的發病風險增加10倍以上^[26,27]。同時，需要注意，中國LADA患者人數居於世界首位，而LADA遺傳特徵也與T1DM類似^[11]。因此，考慮到人羣差異和成本效益，未來的中國人羣篩查策略可能與國外有所不同：推薦首選T1DM一級親屬進行篩查；結合中國T1DM特點，建議可考慮包含LADA和經典T1DM先證者的一級親屬。

目前主要的篩查手段包括自身抗體、易感基因和代謝指標的聯合檢測等，其中胰島自身抗體最爲有效、應用最爲廣泛。JDRF國際共識強調^[28]，通過胰島自身抗體篩查可及時發現無症狀T1DM患者，對有效控制疾病進展具有重要意義。2024 ADA指南及中國T1DM新版指南^[11,22]均推薦對高危人羣進行4種抗體篩查，包括胰島素自身抗體（IAA）、穀氨酸脫羧酶自身抗體（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗體（IA-2A）以及鋅轉運體8自身抗體（ZnT8A）。而對於抗體篩查陽性個體，推薦進行進一步血糖指標檢測：根據血糖是否異常分爲1期T1DM（個體存在≥2個胰島自身抗體但血糖正常）和2期T1DM（個體存在≥2個胰島自身抗體且血糖異常，但尚未出現臨牀症狀），且應進一步加強監測與隨訪。

目前，國內在T1DM的抗體篩查經驗、篩查策略與標準方向等尚存在不足，未來需要通過充分實踐、探索T1DM高危篩查策略，不斷積累和總結經驗，採用中心化手段嚴格控制抗體檢測質量，推動篩查監測流程標準化，這是實現早篩早診策略的關鍵。此外，應積極引進包括CD3單抗Teplizumab在內的新型藥物，使中國T1DM患者享受到世界T1DM領域的先進研究成果，並從中獲益。