羅沙司他，除了改善透析患者的貧血還能改善左心房質量指數

2024-06-25 18:01
醫脈通腎內頻道

目前，越來越多的研究證明，羅沙司他可以改善血液透析患者的貧血，提高患者的血紅蛋白水平。然而，也有學者對此有所擔憂，特別是對心血管系統是否有不良影響。因為，既往研究表明，大劑量促紅細胞生成素（EPO）可能導致患者的左心房質量指數（LVMI）升高，EPO抵抗指數也與LVMI呈正相關關係。這導致接受大劑量EPO治療的透析患者更容易發生左心室肥大（LVH）、心血管（CVD）事件，以及CVD相關死亡。因此，有學者擔憂羅沙司他會不會對LVMI產生類似的影響。

近期，一項來自中國的研究表明，與EPO相比，羅沙司他不僅不會增加我國血液透析患者的LVMI，相反，還能夠減少LVMI，降低血透患者發生LVH的風險。因此，對於LVMI升高的腎性貧血患者而言，使用羅沙司他或優於EPO。

研究設計

這是一項多中心、前瞻性、隨訪治療12個月的對照研究，研究中心均為我國的醫院。研究的納入標準為：

①年齡在18~85歲之間；

②血液透析3個月以上；

③腎性貧血患者，包括既往接受過EPO治療的患者。

主要排除標準為：

①主動脈瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌病、心包填塞、急慢性心包炎、縮窄性心包炎病史；

②既往6個月內有急性冠脈綜合徵、嚴重心律失常、心肌梗死病史；

③其他疾病引起的貧血；

④對羅沙司他或EPO不耐受/過敏者；

⑤孕婦或哺乳期婦女；

⑥預期壽命＜12個月；

⑦重度肝功異常；

⑧存在認知障礙或無法同意研究的患者。

所有入組患者按照1:1的比例分配為EPO組或羅沙司他組。兩組患者均個體化給藥，使其血紅蛋白水平維持在10~12g/dL。其他治療方案，包括藥物和血液透析處方與既往相同。本研究允許患者接受口服或靜脈補鐵。

研究的主要終點為12個月期間兩組患者的LVMI（g/㎡）的變化。根據患者是否存在LVH（男性LVMI≥115g/㎡；女性≥95g/㎡）、糖尿病以及患者的性別進行亞組分析。

次要終點為心臟幾何構型的變化，包括左心室舒張末期內徑（LVEDD）、收縮末期左心室內徑(LVESD)、舒張期室間隔厚度）IVSTD、LVMI與LAD比值以及超聲心動圖測量的心功能差異（%）。其他次要目標為心功能分級（NYHA）的變化、6min步行試驗、主要不良心血管事件（MACE），包括心血管原因死亡、心肌梗死、腦梗死和心力衰竭住院的複合事件以及全因死亡率和生化指標。

研究結果

總計入組114例患者，羅沙司他組和EPO組各57例，兩組的基線特徵，包括LVMI（116.18 ± 27.84 vs 109.35 ± 23.41 g/㎡）無顯著差異。

主要終點

隨訪12個月後，羅沙司他組的LVMI平均下降了-5.48（95% CI，-11.60~0.65）g/㎡，而EPO組的LVMI平均上升了5.65（95% CI，0.74~10.55）g/㎡，兩組之間存在顯著差異（P = 0.005；圖1）。

圖1 兩組患者LVMI的變化情況

備註：圖1 a 兩組患者LVMI的變化時間曲線圖；圖1 b，第12個月時，兩組患者LVMI較基線的變化絕對差異。

亞組分析

①LVH

羅沙司他組有43例患者合併LVH，EPO組為29例，對於合併LVH的患者，兩組的基線LVMI不存在顯著差異（P = 0.799）。隨訪12個月後，與總體相似，羅沙司他組LVMI下降至115.50±26.33 g/㎡, EPO組LVMI上升至131.36±27.6.8 g/㎡ (p = 0.017)。LVMI的組間差異（△LVMI）為-14.47（95%CI，-25.40~-3.54）g/㎡（p< 0.05）。

②性別

在亞組分析中，對於男性患者，羅沙司他和EPO組的LVMI無顯著變化統計學，然而，女性患者的LVMI存在顯著變化，與總體相似，即羅沙司他組的LVMI降低，而EPO組的LVMI升高，△LVMI為-13.82（95% CI，-25.00~-2.65；P＜0.05）g/㎡。

③糖尿病

研究人員發現，與未合併2型糖尿病（T2DM）的血透患者相比，合併T2DM的患者有更高的LVH患病率。經12個月的隨訪後，T2DM亞組患者的△LVMI無統計學差異，但是在未合併T2DM的血透患者中，兩組的△LVMI存在統計學差異（P ＜ 0.05）。

其他終點

總的來說，除EDV以外，其他心功能、LVEDD、LVESD、生化指標（如轉鐵蛋白、血清白蛋白、鈣、磷、甘油三酯、總膽固醇等）均無顯著差異。與EPO組相比，羅沙司他組的EDV有所降低，但兩組的EDV均在參考範圍內，因此並不清楚羅沙司他對EDV的實際影響究竟如何。

此外，患者的全因死亡，MACE等發生風險也沒有顯著差異。

研究討論

既往一些臨床分析發現，羅沙司他似乎對於慢性腎臟病（CKD）以及血透患者的心功能和LVMI有一定益處。雖然，本研究並未發現羅沙司他對MACE的顯著影響，但是可以發現與EPO組相比，羅沙司他組的LVMI顯著降低。那麼，是什麼機制導致羅沙司他和EPO對CKD及血透患者LVMI的影響有如此大的差異呢？

一系列臨床前研究，可能揭示了羅沙司他降低LVMI的機制。LVMI增高以及LVH的發生與胸主動脈病變、左室舒張末血壓升高等相關。而羅沙司他類似物，口服脯氨酰4-羥化酶抑制劑（P4Hi）可以預防大鼠的左心室心肌重構。在CKD合併高血壓的大鼠模型中羅沙司他及其類似藥物也可以降低大鼠的心肌肥厚。進一步研究發現，在經主動脈縮窄（TAC）誘導的心肌壓力超負荷環境下，僅在Tie2(+)系細胞中缺乏HIF-1a表達基因敲除小鼠表現出過度的心肌纖維化和心肌肥大。提示，HIF表達減少，可以導致毛細血管生長不足，並促進心肌纖維化和LVMI增加以及發生LVH。羅沙司他等藥物可以穩定HIF的表達，恢復血管內皮生長因子和血管生成素-2水平，保持心臟毛細血管密度，激活促血管生成。此外，HIF還參與調節心臟細胞凋亡和巨噬細胞浸潤，以及心臟線粒體的結構與功能，從而多方面改善心臟肥大的問題。

此外，本次研究還提示，對於女性、非T2DM、已經在使用EPO，出現LVMI升高的患者，使用羅沙司他治療其腎性貧血可能是更好的治療選擇。

研究總結

總之，該研究結果提示，以血紅蛋白達標（10~12g/dL）為基礎的治療劑量，羅沙司他比EPO更有助於降低LVMI並緩解LVH。可以推測，降低LVMI可能會降低血透患者發生心源性死亡的風險。不過，如果是為了治療患者的的LVH，可能需要進一步探索羅沙司他的劑量。

參考文獻：

1. Tan W, Wang X, Sun Y, et al. Roxadustat reduces left ventricular mass index compared to rHuEPO in haemodialysis patients in a randomized controlled trial. J Intern Med. 2024 May;295(5):620-633.

醫脈通是專業的在線醫生平臺，“感知世界醫學脈搏，助力中國臨床決策”是平臺的使命。醫脈通旗下擁有「臨床指南」「用藥參考」「醫學文獻王」「醫知源」「e研通」「e脈播」等系列產品，全面滿足醫學工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。僅供HCP觀看。