陸林院士：腦疾病轉化研究新進展

  • 2024-05-09 22:21
  • 神經時訊

點擊上方“神經時訊”→點擊右上角“…”→點選“設爲星標★”，每天第一時間看推送




一、疾病現狀


1. 人類疾病譜發生重大變化

  • 全球正處於流行病學轉變的重大階段，從主要罹患傳染性疾病和寄生蟲病爲主轉向罹患慢性疾病和變性疾病爲主。

  • 人類平均預期壽命延長的最大威脅已經從傳染性疾病轉移到衰老導致的退行性和人爲疾病（道路傷害、意外死亡等）。

2017年，中國三大主要致殘病因依次爲肌肉骨骼疾病、精神疾病和感覺器官疾病（如聽覺、視覺等喪失）。
2. 全球腦疾病流行情況

  • 2022年全球精神疾病報告顯示，全球近10億人患有精神疾病。

  • 2024年Global Burden of Disease數據顯示，全球約34億人受神經疾病影響。

3. 全球腦疾病負擔目益嚴峻
  • 以健康壽命損失年爲評價指標，由精神疾病造成的疾病負擔佔全球疾病總負擔的第二位。

抑鬱障礙和焦慮障礙這兩種最常見的精神疾病每年使全球經濟損失1.1萬億美元。

  • 自1990年以來，由神經疾病引起的殘疾、疾病和過早死亡（稱爲殘疾調整生命年）的總數增加了18%。

2021年，導致健康損失的五大神經疾病是中風、新生兒腦病（腦損傷）、偏頭痛、癡呆症、糖尿病性神經病變（神經損傷）。

全球在應對癡呆症方面挑戰巨大。2019年，全球用於癡呆症的費用估計爲1.3萬億美元。預計到2030年，這一費用將增至1.7萬億美元，而如果將護理費用的增加考慮在內，則爲2.8萬億美元。

4. 我國腦疾病的發生率日益增高

近年來，我國各類腦疾病患病率逐年升高，其中成年人各類精神疾病的終生患病率高達16.60%（圖1）。

圖1 我國常見精神疾病及神經疾病的患病率
（來源：陸林院士學術報告）
5. 全球毒品濫用情況

  • 2021年，全球15~64歲人中每17人有1人在過去12個月內使用過毒品。

  • 使用毒品的人數從2011年的2.4億增至2021年的2.96億（佔全球15~64歲人口的5.8%）。  

女性中，非醫用阿片類藥物（47%）和安非他命（45%）使用比例最高。

男性中，阿片類物質（75%）和可卡因（73%）使用比例較高。
6. 兒童青少年心理健康問題突出
  • 青少年精神心理健康是重要的公共衛生問題，全世界有10%~20%的兒童和青少年患有精神疾病，其中焦慮障礙和抑鬱障礙約佔40%。
  • 中國6~16歲兒童青少年的精神疾病總患病率爲17.5%。
  • 約有三分之一的大學生存在精神心理問題。
7. 人口老齡化導致癡呆人數增多

  • 隨着醫療水平和科學技術的進步，全球人均預期壽命由1950年的46.5歲增至2019年的73歲，預計到2048年，預期壽命將達到77歲。

  • 我國居民人均預期壽命由2020年的77.9歲提高到2021年的78.2歲，至2035年預期壽命將達到81.3歲。

  • WHO數據顯示，全球範圍內有四千七百萬人患癡呆，這一數字在2040年將達到八千一百萬，2050年將達到一億三千萬。

8. 慢性疾病患者的心理健康問題

  • WHO健康調查報告顯示，慢性疾病如心絞痛、關節炎、哮喘、糖尿病等常共病抑鬱障礙，抑鬱障礙可影響慢性疾病的預後。

  • 抑鬱障礙對健康的影響超過慢性疾病本身。

9. 中國居民整體睡眠質量欠佳
《2024中國居民睡眠健康白皮書》數據顯示：我國居民平均在零點後入睡，夜間睡眠時長普遍偏短；平均夜間清醒次數不多，但總體睡眠得分爲75分，還有較大提升空間。
10. 現有腦疾病診治方法存在侷限

  • 傳統的藥物療法尚不足以治癒腦疾病。

  • 患病早期可用的診斷工具有限，導致臨牀往往只有在疾病的分子特徵處於晚期時才觀察到症狀，並且精神疾病仍然缺乏客觀有效的診斷標記物。


二、轉化研究


1. 腦疾病轉化研究的特點

腦疾病轉化研究與軀體疾病轉化研究的共同點：

（1）將基礎研究成果轉化爲臨牀應用：發展新型治療方法、診斷工具和預防策略，以改善患者的健康狀況和生活質量。
（2）跨學科合作：與生物學、醫學、計算機科學、數據科學等不同專業交叉合作。
（3）重視精準醫療：強調個體化治療的重要性，通過了解患者的基因、生活習慣和環境因素來定製治療方案。
（4）數據和技術驅動：依賴於先進的數據分析技術和生物技術，如基因組學、蛋白質組學等。
腦疾病轉化研究的特殊點：
（1）病因複雜：人類大腦是一個極其複雜的器官，其轉化研究的複雜性通常高於其他軀體疾病。
（2）研究方法特異：腦疾病研究涉及特定神經科學工具和技術，而其他軀體疾病研究可能更多依賴於分子生物學、細胞學等方法。
（3）治療策略不一：腦疾病治療方法包括藥物治療、認知行爲療法等，而其他軀體疾病的治療可能更多聚焦於藥物治療、手術治療。
（4）倫理和社會影響：腦疾病轉化研究可能涉及到更多的倫理和社會問題，如認知自由、隱私保護和對患者身份的影響。
2. 腦疾病轉化研究的熱點方向
對2019年至今的相關文獻關鍵詞進行聚類分析，初步發現腦疾病的轉化研究主要集中在物質使用障礙、自閉症、帕金森病、抑鬱障礙和精神分裂症等腦疾病。
熱點研究關鍵詞主要包含遺傳基因、神經影像、動物模型、行爲干預療法等。
（1）遺傳學機制
腦疾病在臨牀呈現顯著的異質性特徵，即便個體間具有不同的遺傳學背景和不同的症狀表現，也可能被診斷爲同一種疾病。
全基因組關聯研究（GWAS）已經成功揭示了數百種與腦疾病風險密切相關的遺傳變異，有利於更精準地識別出適宜接受特定治療的患者羣體，推動腦疾病的精準治療。
GWAS研究成果還可推動藥物研發，具有遺傳支持的藥物靶點具有更高的可能性順利進入三期臨牀試驗或最終推向市場。

以雙相障礙爲例

雙相障礙是一種複雜遺傳性精神疾病。

2019年，一項研究對41 917例雙相情感障礙患者以及371 549例歐洲血統的對照人羣進行了GWAS研究，成功定位了與雙相障礙密切相關的64個基因組位點。

利用2019年GWAS的研究結果，2023年一項研究進一步從中篩選出425個編碼蛋白質的雙相障礙風險基因，並進一步確定了其中58個具有潛力作爲藥物治療靶標的風險基因。

這些雙相障礙風險基因不僅是當前已獲臨牀批准用於治療該疾病的抗精神病藥、抗抑鬱藥、抗癲癇藥、鈣通道拮抗劑、抗焦慮藥以及鎮痛藥的作用靶標，同時還是未來有望被重新定位用於治療雙相障礙的潛在藥物靶點。
（2）影像學機制
影像學提供了一個非侵入式的途徑來觀察大腦的結構、功能和病理變化：觀測腦疾病特異性生物標誌物；幫助腦疾病的早期識別、臨牀診斷與評估；輔助藥物開發以及監測藥物治療效果，實現早期、精準和個性化創新診療。

  • 核磁共振成像/功能性核磁共振成像（MRI/fMRI）：觀察腦結構異常，幫助理解大腦活動模式及其在神經精神疾病中的改變。

  • 計算機斷層掃描（CT)：識別腦部損傷或病變。

  • 正電子發射斷層掃描/單光子發射斷層掃描（PET/SPECT）：測量腦代謝和神經遞質活動，評估腦血流和代謝狀態。

  • 磁共振波譜成像技術（MRS）/光譜成像（SPICE）：無創在體腦代謝成像。


以阿爾茨海默病（AD）爲例
疾病分期在AD的神經病理診斷中至關重要。分子影像學的進步能夠輔助在體AD疾病分期，其中利用PET非侵入性地在體觀察和量化β-澱粉樣蛋白沉積是一種重要途徑。
一項研究利用ADNI數據庫中667例被試者的信息，基於澱粉樣蛋白PET數據建立了一個四階段模型（Ⅰ~Ⅳ），可用於分階段在體評估個體澱粉樣蛋白病理進展。研究結果顯示，後期階段（Ⅳ期）在AD患者中更爲常見。

以上四階段模型顯示，利用PET數據進行疾病分期，不僅可以輔助AD的早期診斷，而且有利於優化治療干預的時機。

基於PET的疾病分期，可以推斷出有症狀的AD患者在進入臨牀試驗時，澱粉樣蛋白和tau蛋白積累已大量存在，因此此時開始藥物治療對改變晚期階段病理進程可能潛力較小。針對無症狀的早期AD患者進行臨牀試驗可能會取得更大的成功。

啓動於2020年的AHEAD 3-45研究招募了55~80歲認知功能正常個體，根據PET腦澱粉樣蛋白基線水平，定製了特定Lecanemab（BAN2401）給藥方案，試驗仍在進行中。
（3）動物模型
動物模型對於腦疾病的轉化研究發揮了重要作用，包括模擬人類疾病表型，探究疾病機制、藥物療效等。
（4）喚起-消退範式
在記憶再鞏固時間窗內，記憶通常並不穩定。隨着時間的推移和新蛋白質的合成，這些記憶逐漸被穩定並轉化爲長期甚至遠期記憶。

  • 條件性刺激喚起-消退範式：條件性刺激喚起-消退範式成功削弱了大鼠海洛因覓藥行爲的自發恢復。同樣地，該範式在海洛因成癮患者中也顯示出顯著效果，降低了線索誘導的藥物心理渴求。

  • 非條件性刺激喚起-消退範式：基礎實驗發現，非條件性刺激喚起-消退範式可全面徹底地消除病理性成癮記憶，對降低藥物心理渴求和預防復吸療效顯著。

  • 美沙酮作爲非條件性刺激喚起聯合消退訓練：服用美沙酮後，在成癮記憶再鞏固時間窗內進行消退訓練，能顯著提升海洛因成癮者長達6個月的持續戒斷及治療保持率，並降低線索誘導的海洛因渴求。

三、未來方向


1. 腦疾病轉化研究的難點
（1）腦機制的複雜性：人類大腦極其複雜，具有上億的神經元和更多的突觸連接，這種複雜性使得理解大腦功能極具挑戰。
（2）腦疾病機制的多樣性：腦疾病往往涉及多個生物過程和途徑，且每種疾病的病理機制可能各不相同，這增加了發現有效治療方法的難度。
（3）腦疾病診斷的困難性：早期診斷對於有效治療腦疾病至關重要，但由於缺乏可靠的生物標誌物和先進的診斷工具，許多疾病難以在早期被準確診斷。
（4）治療方法的有限性：即便是被診斷出的腦疾病，其治療方法也可能有限，部分因爲藥物的大腦遞送存在障礙，部分因爲缺乏針對性的治療策略。
（5）患者的異質性：即使是同一種腦疾病，不同患者之間也可能存在顯著的疾病表現和治療反應差異，這使得開發普遍有效的治療方案更加困難。
2. 精神疾病轉化研究的未來方向
（1）加強機制研究
從基因-腦網絡-個體-羣體和生命全週期的角度闡釋腦疾病的發生發展過程，揭示腦疾病的生物學基礎，提出腦疾病風險因素和病理生理過程的新理論和新假說（圖2）。
圖2 精神疾病轉化研究的未來方向-加強機制研究
（來源：陸林院士學術報告）
（2）多學科交叉
提倡院系合作、醫工結合、醫理結合，用現代工程技術和成果帶動腦疾病診療技術轉化應用；加強多學科協作進行疾病研究和聯絡會診，推動多學科循證指南、多學科專家共識的制定（圖3）。

圖3 精神疾病轉化研究的未來方向-多學科交叉

（來源：陸林院士學術報告）

（3）人工智能的助力

人工智能在精神醫學應用中的優勢：通過實施數字化醫療解決方案減輕醫療資源壓力；通過準確識別精神疾病以減少心理健康問卷相關的社會污名化問題；利用數據驅動的AI爲精神疾病的診斷和治療提供客觀證據。

人工智能在腦疾病研究中的三項策略：

  • 開發基於AI的臨牀決策支持系統，該系統基於臨牀指南和大型數據集以分析多模態醫學數據，並提供實時信息以增強臨牀決策、診斷、治療和預後的能力。

  • 下一代循證醫學將AI整合到數據收集、分析和處理中，使臨牀試驗可以利用各種數據來源，爲修訂臨牀實踐指南提供借鑑。

  • 發展可解釋的人工智能，旨在爲AI生成的預測提供合理的解釋，增加AI模型的透明度和信任度。

（4）數據庫和樣本庫平臺
中國腦疾病臨牀研究大數據與樣本庫平臺，旨在建設全球領先的腦疾病生物資源樣本庫、生物信息數據庫和生物資源信息一體化體系，建成中國人腦健康多維度大數據庫（圖4）。

圖4 精神疾病轉化研究的未來方向-數據庫和樣本庫平臺
（來源：陸林院士學術報告）
（5）探尋腦疾病標記物（圖5）

圖5 精神疾病轉化研究的未來方向-探尋腦疾病標記物

（來源：陸林院士學術報告）

（6）搭建腦疾病研究轉化醫學平臺
編輯 | 董曉慧

審覈 | 柳海霞