GSK2981278A：工藝路線的選擇

  • 2024-06-19 07:04
  • 原料藥合成工藝開發
GSK2981278A的結構如下

最初合成路線如下
  • 水楊酸甲酯先製備磺酰氯2，再和化合物3進行磺酰化得到化合物4
  • 和化合物5經SN2反應得到化合物6
  • 最後還原酯得到API

三個不足點
  • 兩個中間體是基因毒雜質問題，一個是柱層析問題。
  • 相比而言柱層析是關鍵問題。

逆合成分析
兩種策略
  • 芳基鹵素，經SNAr或者鈀催化構建C-O鍵，避開磺酸酯的使用
  • 酚羥基鄰位直接羥甲基化，避開還原酯基，引發的柱層析純化需求 

策略一：羥甲基路線
  • 對羥基苯磺酸鈉，氯化亞碸處理後直接和化合物3進行磺酰化，得到化合物8
  • 關鍵的引入羥甲基步驟，化合物8製備化合物9，轉化不好，選擇性也不是很好
  • 構建C-O鍵，用化合物11引入羥甲基，失敗

策略二：芳基鹵素SNAr策略
  • 化合物12和化合物3a先製備化合物13，再和醇進行SNAr反應獲得化合物1
  • 製備化合物13過程，產生了無法有效控制的雜質14和15，推測來源於化合物12的二聚酸酐。放棄此路線的繼續研究
  • 研究發現，吡啶，煙酸等鹼有助於得到目標物，但是三乙胺，DIPEA等容易得到副產物，這是一個很關鍵的信息

策略二：芳基鹵素SNAr策略再研究
  • 基於吡啶和三乙胺再磺酰化過程的選擇性，繼續弱化條件
  • 化合物12和親核性差的苯胺反應，期望提高選擇性，實驗證實製備化合物16過程，選擇性很好。
  • 再和醇進行SNAr反應，產物不分離直接同時進行溴代物的烷基化（N和O），得到化合物18，最後紅鋁還原酯得到化API。

SNAr反應和烷基化的研究
  • 因爲DMSO和強鹼，加熱存在安全隱患，採用2-甲基THF代替DMSO，雖然SNAr反應可以進行，但是和溴代異丁烷的反應沒有成功。

  • 採用相轉移催化劑，水/有機兩相，可以有效解決烷基化問題，後處理不需要柱層析。
  • 化合物17在有機相中，無機鹼在水相，碳酸鉀可以降低酯水解風險

  • 相轉移催化存在下，以碳酸鉀爲鹼，繼續篩選了混合溶劑甲苯/水，2-甲基THF/水，THF/水，MIBK/水；對比研究了單一溶劑乙腈，MIBK，THF等，最後選擇了乙腈。
參考文獻
Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1396−1406